樊春海院士：合成科学发展的新路径

今天跟大家分享的报告是跟丁奎岭院士一起准备的，是我们对于合成化学和合成生物学交融发展，也就是合成科学发展新路径的思考。这是我汇报的提纲。

如何理解合成科学

我想可以这样来理解合成科学：合成科学是分子创制的核心和基础，研究化学键活化、断裂和重组的规律，诠释分子转化的本质，聚焦合成过程的精准性、变革性和分子功能的导向性。现在，分子合成跟生命、健康、农业、材料、能源等等各种领域密切相关，可以说是彻底改变了人类社会生产和生活的方式。

CA（美国《化学文摘》，Chemical Abstracts，简称 CA）数据库登记的化合物现在已经超过了1.5亿个。第1.5亿个化学物质正好是一种抗癌的药物，是2021年5月8日合成出来的。这个数据库里的化合物大部分是人工化学合成的，而根据化学空间理论的预测，人类可以合成的化合物的数量可以达到1063，所以这是一个巨大的空间。

合成创造价值，分子影响世界。人类合成的众多药物创造了巨大的价值，其中包括中国的人工合成牛胰岛素和人工合成青蒿素。而合成氨、催化剂、液晶等分子已经彻底改变了世界，改变了我们的生活。

从分子合成发展的历程来看，1828年维勒用人工的方法从无机物合成出尿素，从此有机合成化学就诞生了。1860年代，诺贝尔发明了安全的硝化甘油炸药，从而获得了巨额财富，后来创立了大家非常熟悉的诺贝尔奖。之后，分子合成经过了从平面到立体、从小分子到大分子、从简单到复杂的过程，现在进入了精准、高效、功能化的时代。可以说，诺贝尔化学奖的历史也是物质创制和合成的历史。已经颁发的100多次的诺贝尔化学奖当中，近半数是和合成相关的。

合成科学的核心科学问题

合成科学现在核心的科学问题就是精准和功能。

现在合成化学已经达到了空前成熟的水平。很多合成化学家认为，无论分子多么复杂，经过一段时间总能顺利合成出来，像海葵毒素这样高度复杂的分子都已经被合成出来了。

同时，合成化学也开始进入简约和功能主义的时代。下面以2022年第二次获得诺贝尔化学奖的巴里·夏普利斯（K. Barry Sharpless）教授的贡献为例。

他在2001年就以在手性合成化学方面的贡献获得了一次诺贝尔奖。他能够再次获得诺贝尔奖的重要原因是发展了一个与前人理念截然相反的方法，命名为click chemistry，即点击化学。所谓的click就像我们坐车的时候“咔嚓”一下系上了安全带，形容这种合成方式非常简单。这种全新的合成化学方法，可以说改变了我们对于化学的理解，甚至推动了生命科学的发展。夏普利斯教授在上海交通大学的转化医学国家重大科学设施建立了“点击实验室”，用这种非常简便的方法可以以全球最快的速度完成药物前体库的创制合成。

就像诺贝尔化学奖获得者野依良治教授所说，未来的合成必然是经济的、安全的、环境友好以及节省资源和能源的所谓“完美的合成化学”。他特别强调指出，要实现上述目标与其说依赖技术上的进步，不如归结为依赖基本科学问题的解决。

我们特别关注生物合成，也就是探究自然的智慧和奥秘，向自然学习的合成化学。从基础层面来说，酶是一种自然进化的蛋白质，实际上就是一种高效、高专一度的催化剂，为合成化学提供了无数智慧和线索。从应用层面来讲，基于生命的“细胞工厂”可能提高产量，加速分子的进化演变并拓展用途，这也就是现在特别热门的合成生物学，也是合成科学的新机遇，用生物制造来引领第四次的工业革命。

很多数据都表明，用合成生物学的思路，我们有可能实现安全、节能、绿色、低碳、可持续的合成。

正因为这样，合成生物学也得到了世界各国的热捧，多次被评为十大颠覆性技术，可以说是新一轮国际生命科学技术发展的前沿焦点和必争之地。

在上海交通大学，我们在丁奎岭校长的领导下也承接了合成生物学的多个项目，比如说上海的重大科技专项。最近依托上海交通大学的新加坡研究生院，我们跟新加坡国立大学合作，获得了由新加坡国家基金会全额资助的“负碳合成生物学”项目。教育部怀进鹏部长和丁奎岭校长都出席了该项目的启动仪式。从一定意义上来讲，这些基础（或者说是应用基础）研究，也可以对“一带一路”科学合作起到很好的推动和促进作用。在这样的时代背景下，合成科学面临着化学合成和生物合成交融发展的全新机遇。

但是，这个领域也存在一系列的争论。2012年，合成化学领域的著名专家费尔·巴伦（Phil S·Baran）和合成生物学领域的领头人杰·基斯林（Jay D. Keasling）在Nature杂志上进行了“有建设性的争议”，分别强调了各自领域的优势和缺点。

在过去的十几年里，我们一方面确实可以看到合成生物学的快速发展，应用合成生物学的方法制造了很多跟能源、材料、药物、食品相关的全新分子，可以说“生物制造制造万物”。但是，我们也看到了合成生物学发展的瓶颈问题，比如说从2021年之后，全球的投资热度下降，领军企业面临着困难，这当然是很多新技术新领域共同面临的趋势——经过高热度发展之后会有一个冰点，不过又会再次腾飞。

把合成化学跟合成生物学结合起来协同创新融合发展，形成跨越化学和生物学的合成科学，是把握建立合成科学新格局，把握新一轮科技革命和产业革命重大机遇的制高点。

融合化学与生物的合成科学

化学合成和生物合成交融发展的合成科学，可以分为三大方向：合成生物学促进的合成化学，合成化学促进的合成生物学，以及三大生命物质的合成。

首先是合成生物学促进的合成化学。包括以下三个方面：

1. 仿生催化

来自自然进化、来自生命的酶，始终是催化化学发展的智慧源泉。仿生催化的发展，可以促进更加绿色高效的合成，特别是为实现碳、氮、氧绿色循环提供新思路。举个例子，前几年刚刚获得诺贝尔奖的仿生有机分子的催化就是模仿了非金属酶。值得注意的是，在模仿金属酶的仿生催化当中，我们中国科学家也作出了很多贡献，包括在座的几位院士都取得了里程碑式的进展。

2. 仿生全合成

全合成是有机化学的精髓。受生源合成途径启发来优化全合成的路线设计，可以为绿色制造提供有效的解决方案。

3. 非天然反应

第二个方面就是合成化学促进的合成生物学。包括以下四个方面：

1. 生物合成化学

生物合成化学是仿生催化和合成生物学发展的智慧源泉。它的发展对合成生物学的理论基础和技术支撑都是非常有益的，有可能为仿生催化、仿生合成提供全新的思路。比如说，2015年获得诺贝尔奖的阿维菌素，里面涉及到一系列的新的酶学机制和新合成途径的发现。

组合生物合成是利用生物体系来创造结构多样性的重要方法，可以对结构复杂的天然产物进行高效、精准的结构改造和优化，从而为药物筛选提供更多优质化合物资源。简单的讲就是可以扩大天然产物库。

这有助于缓解大宗化学品、生物燃料、生物材料等成本、环境和资源协调方面的问题，有效弥补有机化学在复杂天然产物合成当中的不足，从而突破来源稀缺的复杂天然药物的供给瓶颈问题。后者是现在非常大的问题，因为很多来源于植物的药物，完全依靠天然的原料那是远远不够的。

生物合成研究是合成生物学的元件基础。在“AI for everything”“AI for science”的时代，AI赋能的合成生物学，完全有可能来突破当前生物制造的瓶颈，比如Alphafold为蛋白质的全新设计提供了极大的便利。在未来物质的变革性合成方面，可以说是颠覆性的创新。

第三个方面是三大生命物质的合成。

生物学中最基本的中心法则是从基因转录、翻译变成发挥功能的蛋白质。DNA和RNA统称为核酸，核酸和蛋白质是两大生命物质。各种各样的药物基因药物、核酸药物、蛋白质药物，包括小分子药，都是作用在这两大生命物质上。第三类生命物质是糖类，它对生命过程具有很复杂又很精细的调控作用。

核酸合成是非常典型的化学合成跟生物合成耦合的研究领域，核酸的合成是现代先进生物技术发展的底层支撑。当今核酸合成正在向高通量合成、产物功能化、合成DNA超长化的合成这样三个方向在发展。

合成人工的染色体向人工生命迈出了重要的一步。成功合成了人造的染色体可以实现对生命活动的调控。在这个方面，我们国家的科学家也作出了非常重要的贡献。 

核酸合成的一个新领域就是DNA信息存储。这是BT-IT的交融，也就是生物技术和信息技术的交融，把碳基生命的DNA核酸分子用来存储信息。现在的信息是用硅基（比如芯片等）存储的，但是面对海量的爆炸式信息增长，数据存储可以说已经成为国家的战略需求。DNA正是一种替代性、变革性的存储介质。用DNA来存储数据，特别是存储不常用的冷数据，可以把存储的容量极限提升7个数量级。

从国家“十四五”科技规划到Science提出的125个科学问题，我们都可以看出，国际上国内对相关领域的重视程度。上海交通大学和一些兄弟院校都在积极的努力，通过交叉的方式来推动这方面的发展。

2. 蛋白质的合成

蛋白质化学合成为获取难以生物制造的蛋白质带来全新的可能性。人工合成蛋白质不仅可以让我们获得新的蛋白，还能助力生化功能机制研究、助力蛋白药物与蛋白材料研发、助力合成生物学与生命起源研究。我国之前的人工合成牛胰岛素就是一个非常典型的案例。人工合成的司美格鲁肽，它是一种降糖药物，当然也是一种减肥药物。通过镜像的生命合成，我们能合成完全手性对称的蛋白质，未来也许可以创造完全不同的生命，给生命起源的认识带来启发。

3. 糖的合成

相对于核酸和蛋白质，人类对糖的认识和理解是非常浅的，甚至可以说这里还是“处女地”。最重要的问题在于，我们现在核酸合成和蛋白质合成的技术都已经相对成熟，而精准地合成糖还是比较困难的。

酶促糖苷化是糖化学发展的智慧源泉。仿生糖苷化反应的发展将促进合成更加绿色高效，为基于糖的药物的发展提供强大的动能，同样它也完全有可能极大推动我们对生命的认识和理解。

综上所述，未来合成科学面临着这样一个新的趋势——融合化学和生物学。我们认为，以下四个方面是值得重点关注的：

第一是探索生物合成的底层机制，包括了酶结构和催化功能的关系，酶的动态催化机制，生物转化的化学原理和复杂分子的生物合成策略等；

第二是模拟生物体系的物质能量转化过程，通过构筑高效的仿生催化剂和人工酶，发展高效的仿生反应，实现各种功能分子的高效精准创造；

第三是聚焦具有重大战略价值的分子合成，充分发挥化学合成和生物合成各自的优势，对接生命健康、能源材料、碳中和人工固氮等重大经济领域和社会的重大问题；

第四是拓展对于生命和自然的认识，从新的角度去理解地球演化、环境失衡、生命进化、健康和疾病等基础性的方向，从而提出创造性的解决方案。

合成创造未来

最后我想跟大家分享雨果的一句话：“与有待创造的东西相比，已经创造出来的东西是微不足道的。”

科技创新的前沿是永无止境的，我们希望通过交融的合成科学新路径，通过合成来创造价值，用我们创造的分子来影响和改变世界。

谢谢大家。